La lezione mostra, referto alla mano, come si leggono e si interpretano le principali analisi della medicina di precisione applicata alla longevità: il test genetico, l'analisi del microbiota (metagenomica) e la valutazione ormonale salivare come lettura epigenetica indiretta. Il filo conduttore è che il singolo dato — la singola variante, il singolo batterio, il singolo ormone — conta poco: ciò che rende utile un'analisi è la capacità di fare sintesi tramite algoritmi (in particolare il polygenic risk score) che pesano molte variabili insieme e le confrontano con una popolazione di riferimento. La tesi centrale è che questi strumenti non danno diagnosi né diete preconfezionate, ma fotografano predisposizioni e stati in essere che il professionista deve contestualizzare con l'anamnesi, gli esami del sangue e gli obiettivi della persona, per passare dal generale al particolare e agire in modo mirato, sia in prevenzione sia in trattamento. Il messaggio finale è l'approccio olistico: mai una sola misurazione, ma l'integrazione di più strumenti per risalire alle cause e non fermarsi agli effetti.
Il punto di partenza è la scelta della tecnologia analitica più solida per rapporto tra numero di sequenze effettuate, qualità e utilizzabilità del dato. La lezione indica la tecnologia Illumina, basata sullo strumento iScan, che legge porzioni del genoma attraverso una tecnica di ibridazione. Rispetto a espressioni come "silenziamento" o "attivazione" — che rischiano di confondere — è più corretto descriverla come una tecnica veloce, molto accurata (riproducibilità del 99,9%) e ad alta processività, capace di lavorare grandi numeri di campioni in tempi brevi.
Lo strumento legge circa un milione di varianti grazie a chip specifici: si possono montare chip diversi per fare genetica oppure epigenetica, e all'interno della genetica chip che studiano regioni diverse. La soluzione indicata come migliore è il Global Screening Array-24 (GSA): il "24" indica il numero massimo di campioni letti contemporaneamente. La versione V2 analizza circa 665 mila marcatori, mentre la V3 utilizzata dai relatori arriva a quasi un milione di varianti. Il punto qualificante è che non si tratta di varianti casuali: sono tutte validate e provengono da circa 11-13 database internazionali, dove i ricercatori hanno depositato le associazioni tra marcatori genetici e fenotipi o patologie. Sono quindi varianti con un peso specifico sul fenotipo e sulla diversità genetica individuale. La procedura è lunga (diversi giorni), perché parte dall'estrazione del DNA e arriva alla lettura del risultato dopo l'ibridazione.
Studiare singole varianti ha senso, ma è limitante. In cardiogenomica, per esempio, esistono varianti molto note e frequentemente analizzate: l'MTHFR, il fattore V di Leiden, il fattore II della protrombina, e altre varianti associate al rischio cardiovascolare. Fermarsi a 5 o 10 varianti può avere un significato, ma la vera potenza sta negli algoritmi che mettono insieme molte varianti in contesti diversi della stessa patologia.
Nel grafico mostrato, la curva della popolazione generale rappresenta le varianti più comuni; la curva dei "controlli" descrive chi non ha quella problematica; l'area rossa raccoglie la casistica, cioè le persone che presentano più varianti sfavorevoli contemporaneamente — un "rischio concatenato". Chi è positivo, per esempio, a MTHFR e ad altre varianti sfavorevoli accumula una sommatoria che lo colloca in una sorta di "classifica della sfortuna". La tecnica bioinformatica che assegna a tutto questo un punteggio si chiama polygenic risk score: un vero e proprio numero che quantifica il rischio.
Per rendere il concetto concreto, la lezione distingue due tipi di rischio su una malattia vascolare. Il rischio clinico dipende da parametri e stile di vita: alti livelli di colesterolo, fumo, pressione elevata. Un colesterolo elevato, per esempio, si associa a un rischio relativo di circa 2 punti per le patologie cardiovascolari, cioè un raddoppio del rischio. Il rischio poligenico si calcola invece con gli algoritmi, mettendo insieme più varianti che concorrono al rischio cardiovascolare (pressione, sangue più denso, e altri fattori): quando la curva sale, significa che nella stessa persona sono presenti molte varianti sfavorevoli in contemporanea.
L'importanza degli algoritmi sta nel poter creare un rischio combinato. A parità di rischio clinico, l'aggiunta del rischio poligenico separa la popolazione in categorie di rischio diverse. Esiste una soglia d'azione (action threshold) oltre la quale si attivano trattamenti o terapie (per esempio le statine): con il solo rischio clinico alcune persone non la raggiungono mai e restano fuori dalla prevenzione, mentre integrando il poligenico si intercettano soggetti prima invisibili. In una platea di 100 persone, dove il solo dato clinico individuava magari due o tre casi ad alto rischio, il rischio combinato può portarne alla luce cinque o dieci. È un vantaggio decisivo perché la genetica misura cose "invisibili" agli esami del sangue o strumentali. Lo stesso principio si trasla oltre il cardiovascolare: alla gestione della glicemia e al rischio di sviluppare diabete (dove a comportamenti sbagliati si somma la predisposizione genetica), all'ambito nutrizionale e alla performance sportiva.
Il referto che riceve il paziente è anonimizzato tramite un codice associato al nome. La prima pagina è una legenda che spiega graficamente come vengono espresse le informazioni del DNA. In pratica, però, la relatrice non si sofferma sulla teoria: parte direttamente dalla pratica, cioè da cosa è stato rilevato.
Un referto "completo" contiene tutti i moduli possibili, come i capitoli di un libro. La parte nutrizionale si riassume in tre moduli fondamentali — metabolico, micronutrienti, intolleranze — che costituiscono il "pacchetto nutrizione" di base. Gli altri moduli (per esempio anti-aging, cardiogenomica, funzionalità epatica) sono approfondimenti, come usare un microscopio a ingrandimento maggiore su aree specifiche. La scelta dei moduli da approfondire dipende dall'anamnesi, dagli obiettivi e dai campanelli d'allarme emersi: se, per esempio, i micronutrienti segnalano zinco e selenio (importanti per la funzionalità tiroidea) e la persona riporta familiarità per problemi tiroidei o valori borderline nel sangue, ha senso approfondire. Il modulo anti-aging è spesso consigliato perché affina lo studio del metabolismo delle vitamine del gruppo B, molto complesso e connesso a energia e recupero.
La metafora ricorrente è quella dell'investigatore: si raccolgono gli indizi (algoritmi, tabelle, anamnesi) per trovare il "colpevole", cioè il problema. La strategia di lettura consigliata è dal generale al particolare. Ogni sezione ha la sua corrispondente barra di polygenic risk score nella pagina "prevenzione": a 0 il rischio è basso (genetica favorevole), a 100 sono presenti molte varianti associate al problema. Ogni cambio di colore (verde → giallo → arancione → rosso) indica quanto pesa la genetica. Vedere una barra in zona gialla su colesterolo e trigliceridi (rischio medio di dislipidemia) fa già capire, prima ancora di leggere le tabelle, che nelle varianti si troveranno molti pallini. Diventa allora sensato incrociare quel rischio poligenico con i valori di colesterolo HDL e LDL nel sangue: rischio clinico più rischio poligenico insieme.
Nelle tabelle, ogni gene è come un paragrafo. La colonna "gene" riporta il gene di riferimento e la variante studiata (identificata da un codice internazionale, richiedibile); segue la correlazione tra gene e effetto (per esempio "riduzione del catabolismo degli aminoacidi") e un breve commento. La colonna del genotipo indica le due basi ereditate da padre e madre. In omozigosi sfavorevole (per esempio il gene GCK, la glucochinasi, con entrambe le copie "sbagliate") compare un pallino rosso pieno: variante sfavorevole segnalata. In eterozigosi (una copia buona, una sfavorevole) compare un pallino vuoto: attenzione intermedia. Dove non c'è nulla, non c'è rischio su quel gene.
Il modulo si articola in aree — metabolismo di aminoacidi, carboidrati, lipidi — più una sezione di regolazione ormonale. Un esempio pratico: sui carboidrati un pallino può risultare in zona verde (leggermente fuori media ma rischio basso, "rassicurato" dall'algoritmo); sui lipidi si vede qualcosa in più, con pallini vuoti che segnalano attenzione. Nella regolazione ormonale i geni implicati nel metabolismo influenzano secrezione e recettori degli ormoni: nel caso mostrato si segnala un possibile aumento del TSH, con rischio di ipotiroidismo. Di fronte a un dato simile, la mossa pratica è chiedere alla persona se ha mai dosato TSH, FT3 e FT4 e, se non l'ha fatto, consigliare l'approfondimento con il medico. La localizzazione delle problematiche emerge scendendo nelle tabelle: nel caso descritto, rischio principale su sovrappeso e dislipidemia (colesterolo e trigliceridi), con alterazioni su geni dei livelli di LDL, dell'acido palmitoleico e dell'acido arachidonico, e dell'adiponectina (legata al tessuto adiposo) insieme al gene FTO, che insieme suggeriscono un metabolismo basale geneticamente ridotto.
Individuate le priorità, la maggior parte delle persone vuole sapere cosa fare. Si passa quindi ai consigli, specifici per ogni modulo. La refertazione dei consigli non si basa solo sul dato genetico, ma integra l'anamnesi (metadati come peso, altezza, calcolo del BMI, circonferenze, familiarità, sintomi riferiti, farmaci, allergie, intolleranze). Un esito può confermare "predisposizione a sovrappeso e dislipidemia" e rimandare ad approfondimenti diagnostici — profilo lipidico a digiuno, insulina, leptina — per capire se la predisposizione è già diventata un fatto in atto.
I consigli alimentari elencano cibi da limitare e cibi da inserire, ma non sono una dieta: sono indicazioni che il professionista deve trasformare in un piano personalizzato. Ogni blocco di alimenti riporta anche l'effetto di quel cibo sulla problematica, così da poter scegliere le priorità. La logica è duplice: se la persona non ha ancora il problema, quegli alimenti servono per la prevenzione; se ce l'ha, indicano dove lavorare per limitarlo. Oltre agli alimenti ci sono consigli di integrazione, sempre "da valutare con la persona": per esempio, un integratore consigliato per la dislipidemia può non servire se gli esami del sangue sono a posto, mentre gli omega-3 possono restare utili se la persona non mangia pesce. Gli ultimi blocchi riguardano lo stile di vita (gestione dei pasti, attività fisica, aspetti comportamentali): spunti generali che il professionista deve calare sulla singola persona. In sintesi, il referto fornisce tessere di un puzzle utili soprattutto al professionista, che le compone in una terapia vera e personalizzata.
Nell'esempio, il test mostra assenza di sensibilità genetica per sale, nichel e fruttosio, e positività per lattosio e proteine del latte; nessuna sensibilità per arachidi, uova, etanolo e caffeina. Il valore del test sta anche nell'esclusione: sapere, su base genetica, di non essere predisposti a un alimento evita di eliminarlo inutilmente solo perché "un amico è intollerante".
Qui emerge una distinzione tecnica importante. Per il glutine esiste un polygenic risk score, perché la sensibilità e la predisposizione alla celiachia sono fenomeni super-multifattoriali con molti geni che si combinano: serve la sintesi dell'algoritmo. Nel caso mostrato, la barra del glutine è sotto la media, quindi anche con due pallini accesi non ci si deve preoccupare. Per il lattosio e le proteine del latte, invece, non c'è un PRS: qui vige un rapporto causa-effetto legato a un singolo gene (l'efficienza di produzione dell'enzima lattasi, che spezza il lattosio). Se il gene è acceso con la variante sfavorevole, si sa di dover fare attenzione, senza bisogno di calcoli di sintesi. La regola generale: il PRS serve quando molti geni concorrono alla patologia; con una singola variante determinante è sufficiente leggere quel gene.
L'informazione va usata in modo investigativo: chi ha sempre avuto dolore addominale, meteorismo, diarrea, stitichezza, gonfiore o flatulenza senza sospettare il lattosio, scoperta la predisposizione può eliminarlo e verificare se i sintomi si risolvono. Il metodo è una dieta di esclusione mirata (ridurre o eliminare latticini freschi e latte) accompagnata da un diario alimentare con attenzione specifica a lattosio e proteine del latte. Poiché le proteine del latte sono presenti in tracce in moltissimi prodotti (persino in una barretta con frutta secca), l'informazione mirata cambia concretamente il modo di leggere le etichette e di fare la spesa: si smette di "sparare nel mucchio" e si colpisce il bersaglio con un colpo solo.
Nel referto mostrato compaiono due varianti segnalate sulla vitamina D (su cinque analizzate), una segnalazione sulla vitamina K, una sullo zinco (su due) e una sul selenio. La regola del PRS torna qui: con 2-3 varianti non si costruisce una statistica, che diventa interessante da 4-5 in su. Sulla vitamina D, con più varianti, l'algoritmo colloca la persona tra verde e giallo. Nei consigli, però, risultano segnalati vitamina K, zinco e selenio, ma non la vitamina D: quando la componente genetica di un micronutriente è nel verde, non viene segnalata tra gli approfondimenti pur restando un'informazione utile.
Da qui due spunti operativi. Primo: un micronutriente importante come la vitamina D va comunque indagato negli altri moduli (per esempio quello legato alle ossa) e con il dosaggio nel sangue, anche se non compare tra le segnalazioni. Secondo: le carenze possono essere lette anche in negativo attraverso i sintomi — dolore a ossa e articolazioni, fragilità, debolezza muscolare — che, in presenza di predisposizione genetica alla carenza, orientano un tentativo di integrazione. Si sottolinea la collaborazione tra vitamina D e vitamina K: se la D è a rischio basso ma la K mostra un campanello d'allarme, vanno valutate insieme. Queste carenze si usano sia in prevenzione (inserire alimenti ricchi, aumentare l'apporto) sia in trattamento (integrazione con prodotti quando c'è un sintomo o un problema conclamato, come la fragilità articolare in un atleta). Il test ha quindi valenza diversa a seconda che il problema ci sia o no, ma è sempre una tessera in più.
La metagenomica è la tecnica che studia i microrganismi presenti nei vari ecosistemi del corpo: microbiota intestinale (il più famoso), della pelle, della bocca, vaginale, oculare. Permette di identificare non solo batteri, ma anche funghi, virus e parassiti. Il concetto di fondo, richiamato a una pubblicazione del 2010, è quello di superorganismo: bisogna superare l'idea dell'Homo sapiens come organismo fatto solo delle proprie cellule ("flesh and blood") per considerarlo un complesso di microbi e uomo in simbiosi. I numeri citati: circa 30 trilioni di cellule umane contro circa 39 trilioni di cellule microbiche, e una compartecipazione genica in cui solo una minima parte dei geni è "nostra". Si comincia a parlarne come di una vera rete informativa interna, veicolata dal sistema sanguigno tramite molecole informazionali e ormono-simili, in dialogo con i grandi centri di regolazione (ipotalamo, ipofisi). Uomo e microrganismi si sono coevoluti, come un sistema operativo affinatosi nel tempo.
Il microbiota intestinale è il minimo irrinunciabile: il più studiato, quello con più evidenze e quello che sembra influenzare di più la salute. Un microbiota intestinale alterato (disbiosi) può dare sintomi infiniti: intolleranze verso molti alimenti, base per un'infiammazione sistemica, correlazioni con il cervello (stress), con il cuore, con il microbiota vaginale (di cui l'intestino è un "serbatoio" di infezioni, con ricadute su cistiti e vaginosi), con la bocca (gengiviti, parodontiti, perimplantiti) e con la pelle (anche in ottica estetica). I diversi microbioti sono tutti collegati: quello intestinale influenza vaginale, cutaneo e orale.
A differenza della genetica, il microbiota fotografa un momento: non è una predisposizione ma una situazione in essere, che a sua volta può creare suscettibilità a varie condizioni non necessariamente manifeste. La lettura parte dal fondo, dalle sintesi. L'indice di disbiosi è "la sintesi della sintesi": misura lo stato di equilibrio, cioè se i batteri sono nelle giuste quantità e rapporti (ecosistema alleato) o se ci sono alterazioni che danneggiano la salute. Nel verde c'è buon equilibrio; procedendo verso arancione e rosso aumenta la gravità della disbiosi.
Seguono l'effetto barriera e la permeabilità intestinale (leaky gut). L'immagine centrale contrappone due situazioni. A sinistra, una mucosa sana: cellule vicine e integre, strato di muco compatto, batteri benefici sopra. La barra dell'effetto barriera valuta la quantità e la relazione dei batteri che favoriscono questa protezione; se l'indicatore è spostato tutto a sinistra, quei batteri benefici sono carenti e la mucosa protettiva è debole — un punto su cui lavorare. A destra, un intestino stressato e infiammato: cellule allargate, "buchi" attraversati dai batteri. L'indicatore di permeabilità (leaky gut) cerca i batteri correlati all'aumento dell'infiammazione, produttori di sostanze che "tirano sassi" alla mucosa e la rompono. Le aperture della barriera permettono a principi alimentari di attraversare la mucosa e generare infiammazione e ipersensibilizzazione verso alcuni cibi. L'analogia è quella della goccia di limone: sulla pelle integra non dà fastidio, ma su una piccola ferita brucia. Spesso, quindi, il problema non è l'alimento in sé, ma il fatto che arrivi in un intestino "colabrodo" che lascia passare qualsiasi cosa, scatenando infiammazione.
Dalle sintesi si scende nelle popolazioni. Si confronta il soggetto con un campione sano di riferimento a livello di phyla batterici (il livello di classificazione più alto, paragonato alle "nazioni"). Ci sono alert quando phyla come Fusobacteria e Proteobacteria superano certe soglie. Le tre cose principali da guardare sono: (1) il rapporto tra le due popolazioni dominanti — Firmicutes e Bacteroidetes — che deve restare equilibrato, con zone verde/gialla/arancione/rossa che indicano quanto ci si allontana dall'equilibrio; (2) la presenza di batteri tollerati solo entro certi range (come i Proteobacteria), segnalati se prendono troppo il sopravvento; (3) gli altri phyla minori, "di nicchia", valutabili per confronto.
Scendendo al livello di specie/famiglie (le "famiglie" dentro le "nazioni") si guarda la popolosità. Ancora più giù, il singolo ceppo è come la "carta d'identità" (l'individuo dentro la specie). Si riporta un indice di biodiversità e una classifica personale delle famiglie più popolose. Il principio chiave è che il microbiota intestinale ha bisogno di diversità, "la miglior democrazia possibile", dove ogni famiglia ha la sua nicchia e nessuna prevarica. Nel caso mostrato, la Prevotella copri controlla circa il 23% dell'intestino — quasi un quarto — con un indice di biodiversità in rosso, perché la distribuzione è squilibrata (le prime sette specie dominano, mentre l'intestino ne contiene molte di più). L'indice di biodiversità tiene conto, con un calcolo matematico, di tutte le specie presenti e di quanto pesano.
Segue una lettura funzionale semplificata: quanti batteri producono butirrato ed esopolisaccaridi (legati all'effetto barriera; se pochi, barriera debole); quanti producono biofilm o LPS (lipopolisaccaridi, sostanze negative; meglio se assenti, in verde); il bilancio di acidi grassi a catena corta come acetato, propionato e butirrato (buona produzione è positiva, anche se il butirrato è il più importante e non del tutto sostituibile); i batteri produttori di vitamine.
Dalla composizione si passa alle funzioni: cosa fanno i batteri "per noi o contro di noi".
Come per la genetica, i consigli sono un punto di partenza. Gli approfondimenti nutrizionali indicano alimenti da limitare (quelli che infiammano l'intestino e frenano la crescita dei batteri benefici carenti) e alimenti da inserire (nutrimento per i batteri buoni da stimolare, o sostanze che disturbano i batteri "cattivelli" da tenere sotto controllo). Ma il referto contiene anche una parte specifica di integrazione, con probiotici, prebiotici e fitoterapici, perché si agisce su più livelli.
La logica è sequenziale e mirata, opposta all'acquisto "cieco" di probiotici generici consigliati in farmacia. L'analisi permette di individuare punti di forza e di debolezza del microbiota e di scegliere un'integrazione di precisione. La sequenza tipica: (1) una fase di pulizia per limitare e contrastare i batteri in eccesso, anche con fitoestratti come l'aglio, noto per l'azione su alcuni batteri; (2) una fase di preparazione della mucosa, con sostanze che la nutrono e la predispongono ad accogliere; (3) una fase di ripopolamento con probiotici mirati, per far crescere le famiglie risultate scarse. In parallelo si può lavorare a livello sistemico: se sono allertati i batteri produttori di sostanze pro-infiammatorie, si affiancano omega-3, antiossidanti e sostanze antinfiammatorie (non farmaci) per gestire l'infiammazione generalizzata. Non si prende un probiotico "che va bene un po' per tutti", ma quello che serve, dove serve, nella giusta sequenza e in sinergia con altre sostanze.
L'introduzione passa da Jean-Baptiste Lamarck, naturalista in competizione con Darwin. Sull'esempio delle giraffe dal collo lungo, Darwin sosteneva la selezione (sopravvivono quelle già col collo lungo), Lamarck l'adattamento (lo sforzo di raggiungere i rami alti allunga il collo). Oggi sappiamo che il fenomeno intuito da Lamarck non era genetica ma epigenetica: la capacità degli organismi di modificare, entro certi limiti, la propria biologia per adattarla all'ambiente e trarne vantaggio.
In senso stretto, l'epigenetica sono modificazioni della superficie del DNA: le basi non cambiano mai, ma cambia ciò che vi si deposita sopra. I metili (un atomo di carbonio e idrogeno) si depositano "come rugiada o neve" a ricoprire parti del codice: dove ipermetilano, la zona si chiude, diventa inaccessibile alla RNA polimerasi e quei geni non si esprimono più; dove ipometilano, la regione si apre e i geni si esprimono. Il fenomeno può essere positivo o negativo: conviene ipermetilare (spegnere) i geni sfavorevoli e ipometilare (accendere) quelli favorevoli alla propria fitness. La metilazione può avvenire sul DNA, sulle proteine istoni (i "gomitoli" su cui si raccoglie il DNA nei cromosomi) o sui microRNA, informazioni genetiche circolanti nell'organismo.
La stessa tecnologia dei chip usata per la genetica può studiare i profili di metilazione, ma con due problemi: i costi sono elevati (siamo ancora a livello di ricerca) e i profili di metilazione sono organo- e tessuto-specifici (il sangue ha profili diversi dall'intestino), rendendo il campionamento complicatissimo. Serve quindi un marcatore dell'espressione genica economico e non tessuto-specifico: la risposta sono gli ormoni, o le molecole ormono-simili come le interleuchine, misurati su saliva.
Gli ormoni non solo modificano l'espressione di cellule, tessuti e organi, ma alcuni (gli ormoni steroidei) hanno il recettore all'interno del citoplasma e agiscono direttamente sull'espressione dei geni nel nucleo. Misurarli su saliva è accurato: non c'è il problema, presente nel sangue, della distinzione tra frazione legata e frazione libera; gli ormoni salivari riflettono meglio gli stati fisiologici interi (per esempio progesterone ed estradiolo nella donna); si usano tecnologie robuste antigene-anticorpo a basso costo, senza prelievo di sangue. Vengono citati sei profili ormonali: ormoni maschili e femminili (il profilo si può fare per entrambi i sessi); carico di lavoro e allenamento (overtraining, valutazioni pre e post workout); molecole ormono-simili come l'interleuchina-6; stress ossidativo (con cortisolo); ritmi circadiani sonno-veglia (cortisolo e melatonina in quattro tempi); e il test wellness, più ampio, utile per esempio sulle problematiche di peso. Anche qui non basta il singolo ormone: servono algoritmi che studino le relazioni tra ormoni nelle condizioni fisiologiche della persona, in rapporto a infiammazione e ritmi circadiani, con calcoli legati alla longevità.
L'analisi ormonale è per certi versi più semplice, allineata alle classiche analisi del sangue e delle urine. Nel test wellness mostrato, i prelievi di saliva sono fatti in una giornata tipo: al mattino tra le 7 e le 8, il pomeriggio, e la sera intorno alle 18. Alcune raccomandazioni pratiche: non fare il prelievo mentre si corre o si è sotto sforzo, evitare l'unica giornata della settimana in cui non si è dormito, scegliere un giorno secondo un criterio coerente e annotare eventi rilevanti (un lutto, uno stress) perché l'analisi è molto sensibile e vale per quel giorno. Anche l'orario abituale conta: una melatonina bassa alla sera in chi lavora fino a tardi può riflettere un ritmo circadiano spostato più che un vero disturbo del sonno.
Nel caso descritto, l'algoritmo segnala una fascia arancione di medio rischio: cortisolo molto basso al mattino e melatonina molto bassa la sera, quando invece dovrebbero essere alti nei rispettivi momenti. Ritmi di cortisolo e melatonina sballati indicano che l'organismo fatica a distinguere il giorno dalla notte. Il meccanismo che scandisce il tempo interno passa dalle proteine PER (clock proteins), accumulate di notte e degradate di giorno; cortisolo e melatonina, se sballati, contribuiscono a non percepire più il ritmo.
Segue una fisiologia del cortisolo, prodotto dalle surrenali in risposta allo stress ("ormone dello stress"): a stress intensi e brevi il corpo risponde con adrenalina, noradrenalina e poi cortisolo. Il problema è il distress moderno: un cortisolo non altissimo ma stabilmente elevato per tempi lunghi, contro la nostra programmazione biologica (stress intensi ma brevi). Questo può svuotare le surrenali fino a valori di cortisolo molto bassi: paradossalmente, un cortisolo bassissimo può indicare una persona così cronicamente stressata da aver "esaurito" le surrenali, senza fasi di recupero — sempre "sotto attacco", mai a riposo. Quando invece il cortisolo è troppo alto "cambia le regole del gioco" (l'immagine è quella di chi impone un altro gioco a metà partita): sospende le attività fisiologiche normali, spinge a produrre glucosio, alza la glicemia, favorisce l'immagazzinamento di glicogeno e grasso ("preparare le riserve"), e tende a svuotare vescica e intestino ("essere leggeri" in una situazione di allarme), complicando anche l'asse intestino-cervello.
Altri ormoni del profilo: il DHEA-solfato, precursore degli androgeni e uno dei fattori di longevità più importanti (meglio averlo alto), spesso segnalato insieme a un testosterone basso — l'ormone anabolico per eccellenza, per uomo e donna. L'estradiolo, "croce e delizia" delle donne ma rilevante anche nell'uomo (fenomeno dell'estrogeno-dominanza, con estradiolo più forte del testosterone): l'estradiolo tende a far mettere massa grassa, il testosterone massa magra, quindi il loro rapporto conta. Nella donna l'estrogeno-dominanza si lega al rapporto estradiolo/progesterone; entrambi variano con la fase del ciclo, la fertilità e la menopausa, con range ampi — motivo per cui è utile annotare la fase del ciclo al momento del prelievo. Infine insulina e leptina: l'insulina (dal pancreas) abbassa la glicemia facendo entrare lo zucchero nelle cellule, che lo trasformano in glicogeno e, esaurita quella riserva, in grasso; la leptina (dal tessuto adiposo) è associata al senso di sazietà. Sono strettamente correlate: l'insulino-resistenza (che fa mettere peso) si associa spesso a leptino-resistenza (che fa perdere il senso di sazietà). Anche qui un algoritmo di controllo del peso considera tutte le alterazioni ormone per ormone rispetto ai range.
Come per gli altri referti, si arriva a un esito con le problematiche identificate, indicazioni alimentari mirate a riequilibrare gli ormoni sopra o sotto i valori, integrazione con sostanze naturali, e cambiamenti di comportamento (piccoli rituali come l'esposizione alla luce del mattino per i ritmi circadiani). Un valore aggiunto dell'analisi è motivazionale: molte persone hanno una percezione errata di sé — credono di dormire bene o male — mentre vedere il dato scritto fa emergere che un sonno anche di 6-7 ore, se in orari sbagliati o insufficiente rispetto allo stress, non è realmente rigenerante.
La chiusura integra questi strumenti di laboratorio con quelli tipici del biohacking, in particolare il biomonitoraggio: la misurazione dell'HRV e i sistemi indossabili che valutano stress e recupero durante il giorno, l'attività fisica e le fasi del sonno, per capire se ci si rigenera davvero. Il primo messaggio è usare questi strumenti di medicina di precisione per aumentare la conoscenza di sé e la consapevolezza: vedere "nero su bianco" la propria situazione e comprendere il perché di certi sintomi. Il secondo è l'approccio olistico: non fermarsi mai a un solo strumento, una sola misurazione o una sola procedura, ma integrare più valutazioni per avere una visione ampia. Prima di applicare una terapia o impostare una prevenzione, si valutano tutte le possibili cause, cercando "tracce e prove" con tutti gli strumenti a disposizione, genetica compresa, per risalire alle cause dei problemi e non ai loro effetti, che spesso portano fuori strada.