La lezione è un'introduzione alla genetica pensata per il biohacker e per chi opera nel campo della salute, dello sport e della nutrizione di precisione. Il relatore, un ex biologo molecolare oggi impegnato nello sviluppo di protocolli di medicina di precisione, parte dalle basi (che cos'è un gene, come è fatto il DNA, come si passa da DNA a proteine) per arrivare all'uso pratico dei test genetici. La tesi centrale è che non esiste un determinismo genetico: i nostri geni non "decidono" da soli chi siamo. Il fenotipo, cioè ciò che siamo concretamente, nasce dall'interazione fra il patrimonio genetico (che non cambia) e l'ambiente inteso in senso ampio — alimentazione, attività fisica, inquinanti, stress, microbiota. Conoscere le proprie varianti genetiche non serve a rassegnarsi a un destino, ma a scegliere con precisione su quali leve ambientali agire. È questo il ponte fra la genetica e il biohacking.
Il docente si presenta come ex biologo molecolare con circa quindici anni di ricerca nel campo delle biotecnologie, con esperienze in dipartimenti di medicina sperimentale, scienze agrarie e forestali e chimica. Oggi, insieme a un gruppo di ex ricercatori, progetta e sviluppa protocolli di medicina di precisione, ed è amministratore di una società di servizi in questo ambito.
La medicina di precisione, spiega, non va vista come qualcosa di estraneo alla nostra esperienza né come dominio esclusivo dei medici. È piuttosto un approccio spinto all'estremo verso un argomento: si può parlare di nutrizione di precisione, di sport di precisione, di medicina di precisione. Il termine "precisione" segnala proprio l'estremizzazione della personalizzazione, l'ultimo passo di un percorso che negli anni si è chiamato prima medicina preventiva, poi medicina personalizzata. L'obiettivo della lezione è aprire "una finestrona" sulla genetica messa in relazione con lo stile di vita: l'alimentazione, lo sport, la salute.
Per mostrare la portata pratica del lavoro, cita atleti seguiti dalla sua rete, professionisti ma anche amatoriali estremi. L'esempio più forte è quello di Max Calderan, seguito dal 2010, che alle soglie della pandemia ha attraversato a piedi circa 1.100 km in 18 giorni nel deserto del Rub' al-Khali (il "Quarto Vuoto"), un'impresa mai riuscita prima, in un ambiente con dune alte anche fino a 400 metri.
La genetica è definita come l'area della biologia che si occupa dell'ereditarietà, cioè del cosiddetto patrimonio genetico: il passaggio di caratteristiche e abilità verso la progenie attraverso il codice genetico. Da questa definizione, osserva il relatore, si aprono molti scenari, anche di natura etica.
Introduce la distinzione, cruciale per capire il resto della lezione, fra caratteri qualitativi e quantitativi. Mendel lavorava su caratteri qualitativi, cioè netti e a due stati (un pisello o verde o giallo, la buccia o liscia o rugosa). La maggior parte dei caratteri reali è però quantitativa: fra il verde e il giallo esiste tutta una gamma di sfumature intermedie. Questi caratteri sono governati da più geni e richiedono uno studio molto più complesso.
Il relatore accenna anche al fatto che, studiata in modo puramente oggettivo e privata della dimensione etica, la biologia può portare a derive inaccettabili (la selezione di caratteri "senza difetti"). È un richiamo consapevole al fatto che oggi la medicina permette di far vivere e riprodurre individui che in passato non sarebbero sopravvissuti, e che con loro si conservano anche geni legati a malformazioni: un dato biologico da tenere presente, senza cedere a letture disumane.
Il padre della genetica è Gregor Mendel, un frate che nel 1866, incrociando piante di pisello nell'orto del monastero, formulò le leggi della genetica (tre leggi tuttora valide, indicate come utile approfondimento).
Nel 1953 Watson e Crick pubblicano la struttura a doppia elica del DNA. Il relatore sottolinea con forza il ruolo, a lungo non riconosciuto, di Rosalind Franklin, la cui immagine cristallografica fu determinante e che rimase invece anonima nel lavoro: un doveroso atto di giustizia storica.
Segue la tecnica di sequenziamento di Frederick Sanger (metà anni Settanta), che per la prima volta permette di "leggere" il codice genetico e gli vale il premio Nobel per la chimica. Negli anni Ottanta Kary Mullis (Nobel 1993, personaggio eclettico) inventa la reazione a catena della polimerasi (PCR), una reazione chimica che rivoluziona la genetica: permette di amplificare, cioè duplicare molte volte (2 elevato al numero di cicli termici), una zona specifica del genoma individuata da primer complementari, così da renderla leggibile con altre tecniche come il sequenziamento di Sanger. La PCR è la stessa tecnica che tutti abbiamo conosciuto con i tamponi molecolari per il Covid, prova della sua attualità.
La data cardine, però, è il 2000: Craig Venter (Celera Genomics) e Francis Collins (direttore dello Human Genome Project, poi direttore del NIH americano), alla Casa Bianca insieme al presidente Bill Clinton, annunciano al mondo la prima bozza — ancora incompleta — del genoma umano, resa disponibile a tutti. La sequenza sarà completata solo molti anni dopo (lavoro concluso attorno al 2021-2022). Da quel momento si parla di era della genomica, e da lì partono progetti come 1000 Genomes.
Con l'era della genomica si diffonde una grande aspettativa: si pensava che leggere il genoma avrebbe permesso di comprendere le cause di gran parte delle malattie e quindi di curarle. Lo stesso Collins parlava, su una rivista di primo piano come il New England Journal of Medicine, di una nuova era della medicina; il relatore richiama anche Pasteur, per cui il valore della scoperta sta nelle sue applicazioni pratiche.
Questa visione, spiega, si è però presto scontrata con la realtà. La quantità di dati prodotti era enorme e, nella sua apparente semplicità, così variabile e complessa da superare la nostra capacità di analisi e comprensione. La conclusione è netta: non esiste, e non è mai esistito, un vero determinismo genetico. La genetica da sola non basta a spiegare le malattie né le alte performance; le cause vanno cercate anche altrove.
Il codice genetico risiede nel nucleo delle nostre cellule, ed è identico in tutte le cellule nucleate del corpo. Quando il codice si modifica si parla di mutazione, evento che avviene sotto la pressione di agenti mutageni: radiazioni ultraviolette, radiazioni gamma, o sostanze xenobiotiche mutagene.
Il relatore ricorda la differenza fra tipi di cellula. I batteri sono procarioti: una "sacca" con tutto mescolato all'interno (proteine, enzimi, lipidi, DNA). La cellula animale è invece eucariotica e compartimentata, con una membrana esterna (ma senza la parete tipica della cellula vegetale) e strutture ben definite: il nucleo che contiene il DNA, il reticolo endoplasmatico con i ribosomi dove si producono le proteine, i mitocondri che generano energia, e il citoplasma che riempie la cellula e dove le proteine assumono la loro struttura tridimensionale (secondaria, terziaria, quaternaria).
Il cariotipo è l'ordinamento dell'insieme dei nostri cromosomi. Ne abbiamo 22 coppie più una coppia di cromosomi sessuali (XX nella donna, XY nell'uomo). Il genoma è lungo circa 3 miliardi di paia di basi, con approssimativamente 25.000 geni.
Il dato che il relatore invita a interiorizzare è che solo circa l'1,5% del genoma codifica effettivamente per proteine (il DNA cosiddetto esonico); il restante 98,5% non produce direttamente proteine o enzimi. Per anni questa grande porzione fu liquidata come "DNA spazzatura", come se il DNA importante fosse solo la piccola quota codificante. Negli ultimi vent'anni si è scoperto invece che questo DNA è fondamentale: regola l'espressione dei geni, sostiene tutti i fenomeni dell'epigenetica, la variabilità e le diverse versioni degli stessi geni. Non è affatto spazzatura, è funzionale all'espressione del genoma stesso.
Un elemento genetico a parte è il DNA mitocondriale, contenuto nei mitocondri. La teoria più diffusa è quella endosimbiotica: il mitocondrio sarebbe stato in origine un organismo procariotico (un batterio capace di produrre energia) inglobato e conservato dalla cellula eucariotica nel corso dell'evoluzione, diventando la sua "centrale energetica".
Il DNA mitocondriale ha una caratteristica notevole: si trasmette solo per via materna. Mentre padre e madre concorrono ciascuno al 50% del DNA nucleare, tutto il DNA mitocondriale arriva dalla madre. Il motivo è che nel concepimento lo spermatozoo non porta con sé il citoplasma con i propri mitocondri: quando il gamete maschile si fonde con quello femminile, i mitocondri presenti sono quelli dell'ovocita. Ciò ha numerose ripercussioni, perché la madre trasmette al figlio caratteristiche uniche rispetto al padre.
La doppia elica è formata da un'ossatura costituita da gruppi di fosfato e da uno zucchero a cinque atomi di carbonio (pentoso) che si alternano; a questa si agganciano i "mattoncini colorati", le basi azotate, che si appaiano fra i due filamenti secondo regole precise di complementarità.
Il relatore riepiloga il dogma centrale della biologia molecolare, che lega DNA, RNA e proteine:
Descrive infine l'impacchettamento del DNA: la doppia elica si avvolge attorno a proteine chiamate istoni, formando i nucleosomi ("come una collana di perle"), che a loro volta si super-avvolgono fino a compattarsi nella struttura dei cromosomi, visibili nella tipica forma a X durante la divisione cellulare.
Il fenotipo è l'espressione di un carattere: per il colore degli occhi, ad esempio, può essere "occhi azzurri" o "occhi marroni". Dietro al fenotipo c'è un genotipo, la componente genetica. Il genotipo, per un dato carattere, può essere di tre tipologie: omozigote (due alleli uguali) in due varianti, o eterozigote (due alleli diversi). Nel classico esempio del colore degli occhi, l'allele "marrone" è dominante su quello "azzurro", che è recessivo: servono due alleli recessivi per avere gli occhi azzurri. Padre e madre contribuiscono ciascuno con un allele; dalla fusione dei due gameti (da n + n si forma un corredo 2n) si stabilisce il rapporto di dominanza.
Il concetto operativo centrale è espresso da un'equazione:
Genotipo × Ambiente = Fenotipo
Il genotipo (i geni contenuti nei nuclei di tutte le cellule) non cambia mai; l'ambiente invece è tutto ciò che circonda e attraversa quel genotipo: lo stile di vita, ciò che mangiamo e la qualità del cibo, la presenza di inquinanti nell'aria e nell'acqua, l'attività fisica, il livello di stress, l'età, le fasi fisiologiche. Dall'interazione fra un genotipo fisso e ambienti diversi nascono "tante versioni" della stessa persona. L'esempio è quello della performance in una corsa di 10 km: a parità di corredo genetico, il tempo finale dipende da come ci si è allenati, alimentati e preparati. È qui che risiede il valore dell'analisi genetica: conoscere il fattore genetico permette di capire quanto e come l'ambiente può spostare il risultato.
Il relatore applica l'equazione al sovrappeso. Esiste un rischio genetico (con quanta facilità una persona prende peso, deducibile guardando i familiari o, meglio, con un'analisi genetica) e un ambiente (cosa e quanto si mangia, quanta attività fisica si fa). L'incrocio dei due determina il rischio effettivo:
L'utilità dell'analisi sta proprio qui: individuare chi ha un alto rischio genetico permette di lavorare sull'ambiente per ridurre la predisposizione e impedire che una condizione di medio rischio evolva in sovrappeso o obesità. Il relatore ricorda anche che la genetica dell'obesità è solo uno dei molti fattori in gioco: microbiota intestinale, attività fisica, nutrizione, livelli ormonali, inquinamento, trattamenti medici, modalità del parto concorrono tutti al fenotipo.
Per introdurre la medicina di precisione, il relatore cita un articolo del 2017 (studio statunitense, nato dalla collaborazione fra un ospedale e un'università, condotto in Arkansas su un ampio gruppo eterogeneo di persone). Applicando strategie personalizzate anziché standardizzate si ottennero una riduzione della mortalità e un risparmio economico notevole. Il paradosso è che questi approcci faticano a diffondersi perché la prima applicazione richiede un grosso investimento iniziale.
Distingue quindi tre livelli:
Oggi la specie umana non è più vista come entità isolata dal contesto, ma come una specie che vive in simbiosi con altri organismi, soprattutto i microrganismi che ci abitano. Non esiste solo il microbiota intestinale (il più noto), ma anche quello della pelle, urinario e della bocca: i microrganismi popolano distretti, organi e apparati diversi, traendone vantaggio e dandone a noi.
Per questo non si parla più di singolo genoma ma di genoma più microbioma, tanto che si usa il termine superorganismo (o olobionte). Questo insieme interagisce con l'ambiente esterno (quando e come si mangia, se e come ci si allena, il sonno, la qualità del cibo, gli inquinanti, l'equilibrio mentale, lo stress sociale). Fra ambiente e genoma si colloca l'epigenetica, descritta come un vero e proprio cuscinetto: l'espressione dei nostri geni varia in funzione dell'interazione con l'ambiente. Il fenotipo è la "chiusura" di questa catena, la parte visibile che risulta dall'interazione di genoma, microbioma ed epigenoma con l'ambiente. Il relatore insiste sul fatto che lo stress non è un elemento secondario: è oggi uno dei principali responsabili di squilibri ormonali, infiammazione e problematiche con forte impatto fisiologico, tanto quanto l'alimentazione o l'attività fisica.
Un punto di consapevolezza fondamentale: quando si fa un'analisi genetica si studia solo una piccola parte dei nostri 3 miliardi di basi, ma una parte particolarmente informativa. Per far capire quanto siamo simili, il relatore propone un gioco: quanto differiscono geneticamente due persone di etnie molto diverse (per esempio un afroamericano e un asiatico)? La risposta sorprende: sono uguali circa al 99,9% del genoma, differendo solo per lo 0,1%, pari a circa 3 milioni di basi. Da qui due conseguenze importanti: non esistono le razze (siamo tutti la stessa specie), e condividiamo circa il 95% del genoma persino con lo scimpanzé.
L'analisi genetica va quindi a studiare le varianti di singole basi: nello stesso gene, nella stessa posizione, il cambiamento (per esempio) da una base A a una G. Il relatore usa l'immagine delle "catene di ferro" con delle "forcine", cioè punti di debolezza all'interno di una sequenza che codifica per un amminoacido, per un enzima, per una proteina.
Con tre esempi il relatore mostra il rapporto fra variazione del DNA e proteina finale, ricordando la degenerazione del codice genetico: esistono circa 20-21 amminoacidi ma 64 triplette possibili, per cui uno stesso amminoacido può essere codificato da più triplette (fino a diverse sequenze sinonime).
Queste variazioni di singola base si chiamano SNP (Single Nucleotide Polymorphism), sono ereditabili e irreversibili (si trasmettono da genitore a figlio). La metafora è quella di una parola il cui significato cambia sostituendo una sola lettera in una posizione strategica.
Come esempio estremo cita l'acondroplasia, una malattia autosomica dominante dovuta al gene FGFR3 (sul cromosoma 4), che codifica un recettore del tessuto connettivo coinvolto nella crescita ossea. La sostituzione di una sola base porta, in posizione 380, la glicina a diventare arginina: basta un solo allele "sbagliato" (eterozigosi) perché la condizione si manifesti (nota in modo improprio come "nanismo"), mentre l'omozigosi dell'allele sbagliato è letale prima della nascita. Una sola base fa la differenza.
Ragionando in scala logaritmica sulla lunghezza del genoma (da miliardi a migliaia di basi), il relatore descrive le opzioni tecniche:
La strategia con il miglior rapporto costi/benefici è quella degli array che leggono circa 1 milione di varianti significative. Il ragionamento: poiché siamo uguali circa al 99,9%, la variabilità rilevante corrisponde a circa 3 milioni di basi; leggerne un milione, selezionate fra quelle validate, permette di cogliere la variabilità utile. Andare sotto significa analizzare troppo poche varianti; andare molto sopra significa leggere zone che variano troppo raramente o senza ruolo sul fenotipo. Cita come esempio il Global Screening Array (versione R24 / v2), che presenta sul supporto centinaia di migliaia di varianti (nell'ordine di 665.000) provenienti da consorzi internazionali, tutte studiate e validate per il loro ruolo sul fenotipo, sulla salute e sul benessere.
Sul campionamento: oggi l'analisi si fa quasi sempre su campione salivare, non invasivo e sufficiente, non più sul sangue. Si raccolgono le cellule della mucosa boccale con uno swab (tampone) strofinato a destra e a sinistra e appoggiato sulla lingua. Requisito importante: nei 30 minuti precedenti la bocca deve restare "intonsa", cioè non si deve mangiare, bere, fumare, masticare né (per le donne) applicare rossetto. In laboratorio si amplifica la sola frazione umana e la si legge sull'array. Il dato può essere sequenziato, criptato e archiviato una volta per tutte: si analizza poi un'area specifica alla volta, generando report su un tema, e in seguito si possono studiare altre parti del genoma già disponibili, senza rifare il campionamento.
Con un esercizio pratico (immaginare cinque profili diversi — un ragazzo 16-22 anni non sportivo, una donna dopo la gravidanza, un ragazzo magro che vuole crescere muscolarmente, un adulto di mezza età, una donna in menopausa — e assegnare a ciascuno uno-tre obiettivi), il relatore fa emergere un punto: al di là delle differenze, il controllo del peso e il metabolismo ricorrono quasi sempre come tema comune. La genetica del metabolismo (anabolismo e catabolismo dei macronutrienti, disponibilità di micronutrienti, intolleranze) è trasversale a quasi tutti gli obiettivi.
Elenca poi le principali aree studiabili con l'analisi genetica:
Il relatore mostra come si legge un modulo genetico, partendo dal metabolismo dei carboidrati:
Sul versante dei micronutrienti, il relatore spiega perché la genetica dice cose che il semplice dosaggio ematico non coglie:
La genetica dello sport, avverte il relatore, è "selettiva e poco democratica": la componente genetica può pesare fino all'80% sulla performance fisica. In altre parole, se non si è "fatti" per un certo tipo di sport, l'allenamento da solo non basta. L'esempio citato è quello di una grande maratona in cui, su una quindicina di atleti keniani presenti, ben 12 si classificarono nelle prime 25 posizioni (circa il 93%), mentre fra oltre mille atleti di un altro Paese uno solo entrò nelle prime 25 (una frazione minima).
A livello sportivo è ormai riconosciuta una genetica della performance, sia di potenza sia di resistenza, che è una concatenazione di più geni legati alla contrazione muscolare, al metabolismo del lattato e al trasporto dell'ossigeno, studiati anche su atleti olimpici. Esiste inoltre una genetica dell'infortunio: individuando il fattore genetico di predisposizione (per esempio alla rottura del legamento crociato o a tendiniti) si possono applicare strategie protettive, osservative o potenziative. Sul modulo delle lesioni, il relatore porta l'esempio di una variante (associata al metabolismo dell'AMP nel muscolo) che favorisce un affaticamento precoce e la formazione di crampi e lesioni: una volta identificata, può essere compensata con una strategia semplice come l'integrazione di ribosio, che aiuta a riequilibrare la carenza.
Chiude ribadendo che il fattore genetico è uno dei quattro aspetti principali della medicina di precisione e che il biohacker, anche se non esegue direttamente i test, deve saper leggere e interpretare i referti, distinguendo un'analisi di qualità (per esempio basata sul sequenziamento del milione di varianti) da una di basso livello.